Dal fenomeno di Raynaud alla sclerosi sistemica

La Sclerosi Sistemica (SSc) è una malattia cronica del tessuto connettivo, ad eziologia multifattoriale e patogenesi autoimmunitaria, caratterizzata da alterazioni del sistema immunitario, disfunzione endoteliale e progressivo accumulo di tessuto fibroso a carico della cute e degli organi interni.

L’incidenza di questa patologia è stimata tra i 4 e i 20 nuovi casi per 1.000.000 per anno e per la prevalenza tra i 30 e 450 casi per 1.000.000; sono quindi circa 25.000 le persone colpite in Italia, con 1000 nuovi casi annui soprattutto tra le donne.

E’ da tempo noto un aumentato rischio di mortalità nei soggetti affetti da SSc, oscillante tra 1.5 e 7.2, rispetto alla popolazione di controllo. Le principali cause di morte sono dovute al coinvolgimento polmonare, cardiaco (insufficienza cardiaca, aritmia ventricolare) e renale (crisi renale).

La comparsa di manifestazioni cutanee nella Sclerosi Sistemica (SSc) è generalmente preceduta o accompagnata dal fenomeno di Raynaud (FR). Esso consiste in una vasocostrizione episodica delle piccole arterie ed arteriole delle dita delle mani e dei piedi, scatenata dall’esposizione al freddo, da brusche variazioni di temperatura, da stimoli meccanici ripetuti (es. le vibrazioni) o anche da stress emotivi. È caratterizzato dalla presenza di una classica triade in cui ritroviamo una prima fase caratterizzata da pallore cutaneo (fase ischemica), seguita da una fase di cianosi ed infine una fase iperemica; può essere inoltre accompagnato da dolore (più o meno intenso) e parestesie.

Nella SSc il fenomeno di Raynaud può essere presente anche in altri organi. Le alterazioni del microcircolo con la disfunzione endoteliale e la disregolazione del tono vasomotore rappresentano la tappa patogenetica iniziale che porta alla deposizione eccessiva di collagene a livello cutaneo; in questo caso si parla di fenomeno di Raynaud secondario. Tuttavia, la maggior parte dei soggetti con FR isolato non sviluppa successivamente una connettivite; pertanto si parla di fenomeno di Raynaud primitivo (FRP) in tutti i casi in cui sia possibile escludere una patologia sistemica associata.

La diagnosi di SSc è piuttosto semplice nelle fasi di malattia conclamata, in cui l’impegno sclerotico della cute coesiste con il fenomeno di Raynaud e con manifestazioni o reperti laboratoristico-strumentali di impegno degli organi interni.

Attualmente viene effettuata in base ai criteri ACR (1980) che richiedono la presenza di sclerosi cutanea prossimalmente alle articolazioni metacarpofalangee o metatarsofalangee, o la presenza di due dei tre criteri secondari (sclerodattilia, ulcere digitali, o fibrosi polmonare). Purtroppo questi criteri consentono una diagnosi solo in fasi caratterizzate da fibrosi tissutale, che è solo parzialmente reversibile e può portare a disfunzioni della organi colpiti mentre non favoriscono una diagnosi precoce.Questo limita la possibilità di un trattamento precoce e la prevenzione di una progressione di malattia con danno tissutale e di organo in modo irreversibile.

Ancora oggi, la SSc è la patologia del tessuto connettivo con la prognosi peggiore ed è una malattia invalidante che compromette la qualità di vita e le capacità funzionali del paziente, con conseguente sviluppo di disabilità e, inoltre, a causa di cambiamenti nell’aspetto fisico legati alla sclerosi cutanea, all’atrofia muscolare e alle contratture articolari, questa patologia ha anche un impatto sulla sfera emotiva e sul benessere psicologico. Le fasi precoci della malattia sono clinicamente caratterizzate dalla insorgenza del fenomeno di Raynaud, dall’edema digitale (puffy fingers), dalla sclerodattilia e, nella maggior parte dei casi, dalla positività di autoanticorpi specifici per la sclerodermia: anticorpi anti-centromero (ACA)/anti-topoisomerasi I (anti-topo I). Questi autoanticorpi maggiori, pur non presentando un accertato significato patogenetico, sono utili per la diagnosi e la classificazione della malattia e vengono ampiamente utilizzati nella pratica clinica.

La presenza di un pattern capillaroscopico anomalo in pazienti con fenomeno di Raynaud isolato è evocativo della futura evoluzione in una malattia del tessuto connettivo. Quasi tutti i pazienti con una SSc in fase precoce inoltre presentano un pattern capillaroscopico alterato. Le manifestazioni precoci di malattia di cui sopra, tuttavia, non sono specifiche per la SSc potendo essere presenti in combinazioni variabili anche in altre connettiviti (UCTD, MCTD) o in soggetti che comunque non svilupperanno mai una SSc.

Con queste premesse si può comprendere come il medico si trovi di fronte a due punti cruciali: confermare in presenza delle suddette manifestazioni la diagnosi di sclerosi sistemica o quanto meno di una condizione che rientra all’interno dello “scleroderma spectrum”: pre-sclerodermia, connettivite indifferenziata (UCTD) o connettivite mista (MCTD); decidere se trattare il paziente in modo aggressivo o adottare un atteggiamento attendista. In realtà, queste decisioni sono complicate dalla mancanza di accordo e di criteri validati per definire la malattia precoce, e l’assenza di trials clinici su pazienti che hanno ancora una malattia in fase “pre-sclerodermica”.

È stato proposto che “early SSc” potrebbe essere definito uno stato caratterizzato da alcune “bandiere rosse” (red flags) come il fenomeno di Raynaud, la positività degli anticorpi anti-nucleo (ANA), l’edema digitale (puffy fingers), la positività degli anticorpi specifici di malattia (ACA/anti-topo I) e alterazioni del pattern capillaroscopico. Comunque, gli autoanticorpi e la videocapillaroscopia sono considerati principali strumenti diagnostici per indagare i pazienti in presenza di fenomeno di Raynaud, nel sospetto di SSc in fase molto precoce. La videocapillaroscopia periungueale è considerata il metodo più affidabile, non invasivo, facilmente ripetibile, per valutare sia la comparsa che la progressione della microangiopatia sclerodermica e quindi per distinguere precocemente tra fenomeno di Raynuad primario e secondario. Nel 2000 Cutolo et al. hanno classificato le lesioni microvacolari rilevabili alla capillaroscopia dei pazienti sclerodermici in tre pattern morfologici: “Early”, “Active” e “Late” .

Il pattern VCP “Early” è caratterizzato dalla presenza di rari capillari ectasici o giganti, alcune emorragie capillari, architettura relativamente ben conservata, senza evidente perdita di capillari. Nel pattern VCP “Active” si osservano frequenti capillari giganti e microemorragie, moderata perdita di capillari, modesto sovvertimento dell’architettura vascolare, assenti o saltuari capillari ramificati. Il pattern VCP “Late” si contraddistingue per la ridotta presenza di capillari giganti ed emorragie, mentre si può osservare una severa perdita di capillari con estese aree avascolari, sovvertimento architettonico con irregolare dilatazione dei capillari e frequenti ramificazioni da neoangiogenesi.

La videocapillaroscopia è ritenuta fondamentale anche nel follow up (consigliato semestrale) dei pazienti con fenomeno di Raynaud primario in quanto in uno studio recente, il 20% dei tali pazienti inizialmente diagnosticati con fenomeno di Raynaud primario sono evoluti, durante un periodo di follow up di circa 3-10 anni, in fenomeno in Raynaud secondario sospetto o certo sulla base appunto di una associata connettivite riscontrata. L’incidenza annuale di transizione a FR “secondario sospetto” era del 2%, mentre quella a FR “secondario certo” era dell’1%.

Una graduale progressione delle alterazioni micro vascolari è stata osservata nel corso della progressione della SSc, con una diretta correlazione tra il pattern capillaroscopico e la durata di malattia.

Sono stati inoltre osservati cambiamenti nel coinvolgimento micro vascolare a causa di un’intensa immunosoppressione. Un registro canadese su 359 pazienti ha dimostrato che il ritardo prima che venga posta la diagnosi è di 6,1 anni dopo la comparsa del fenomeno di Raynaud e 2,7 anni dopo l’esordio di altri sintomi.

Questo grande divario tra i sintomi e la diagnosi, che si basa come è stato detto, principalmente sulla fibrosi cutanea, potrebbe essere considerata come una “finestra di opportunità”. Una diagnosi precoce può consentire di aggredire la malattia in una fase ancora reversibile attraverso un trattamento appropriato, al fine di bloccarne l’evoluzione, mantenere la qualità di vita e di evitare danni d’organo.

Sebbene pazienti con fenomeno di Raynaud, positività degli autoanticorpi e pattern sclerodermico alla videocapillaroscopia potrebbero essere facilmente seguiti nel tempo, manca ancora un accordo su quelli che sono i predittori che possono consentire di individuare quali sono i pazienti che evolveranno verso una forma definita di SSc. Per questa ragione tutti i pazienti devono essere seguiti regolarmente anche se ancora oggi non è stata stabilita la cadenza ideale delle visite di follow up. In particolare la mancanza di criteri diagnostici e predittori validati di evoluzione di malattia limita in modo significativo la valutazione e l’uso di farmaci potenzialmente efficaci nelle fasi più precoci di malattia.

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